A kórház működése 1893-ban kezdődött, amikor a korábbi kaszárnya helyén járványkórházat és szegényházat alakítottak ki. Az intézmény 1900-ig magánkórházként működött, majd 1900. november 18-án Siklósi Községi Kórházzá nyilvánították. 

Az 1920-as években Siklós nagyközség a fejlesztést és   a fenntarthatóságot szem előtt tartva úgy döntött, hogy a kórház nevét Siklósi Ferenc Kórházra módosítja. 1927-ben egy száz ágyas vármegyei kórház létesült, amely Vármegyei Siklósi Gondozó Kórház néven működött. 1938-ban a kórház nevét Fischer Béla alispán elismert érdemei alapján Baranya-vármegye Fischer Béla Gondozó Kórházra változtatták.   

1960. július 1-én jelentősebb belső átalakítások mellett egy 30 ágyas csecsemő- és gyermekosztály is megnyitásra került, 1973-ban a kórház nagyszabású bővítése kezdődött meg. A földszinten helyet foglaló ambulanciára egy emelet épült, ahol többek között műtő is kialakításra került.   

1981-ben elkészült a betegellátást kiszolgáló új létesítmény, melyben helyet foglalt a központi kazánház, az élelmezési üzem, raktárak, ebédlő, orvosi könyvtár, tárgyaló és a gazdasági igazgatóság. 

1999-ben a Siklósi Városi Kórház a tulajdonos társaságok egyesülése után Siklósi Kórház Közhasznú Társasággá alakult (94 %-ban a Siklósi Önkormányzat, 6 %-ban pedig Harkány, Villány, Beremend önkormányzata lett a tulajdonos).   

2004. decemberben a tulajdonosi kör a Mega-Logistic Rt.-vel bővült, aki a kórház többségi tulajdon részével rendelkezett. 

2007. év elején megszűnt a Sebészeti és a Szülészeti Osztály, illetve 20 ágyra csökkent az aktív belgyógyászati ágyak száma. Ezzel párhuzamosan kialakításra került a Krónikus Belgyógyászati Osztály és a Belgyógyászati Rehabilitációs Osztály 40 ággyal.

2008. februárban a Siklósi Kórház Kht. gazdasági formája átalakult. Az új megnevezése Siklósi Kórház Humán-Egészségügyi Szolgáltató Közhasznú Nonprofit Kft. lett. 2008-tól 2010-ig a TIOP2.1.3-07/1 pályázat keretein belül újabb nagyszabású fejlesztésre került sor. A szolgáltatási portfólió egynapos sebészeti ellátással, kúraszerű ellátással és otthoni szakápolással bővült. Az új egészségügyi szolgáltatások bevezetése az ellátáshoz szükséges infrastruktúra fejlesztést is igényelt. A fejlesztés során megtörtént a teljes járóbeteg szakellátó és egynapos sebészeti ellátást nyújtó rész felújítása, bővítése, a külső pavilonok felszámolása. Ezzel megvalósult a betegellátó tevékenység egy épülettömbben való elhelyezése, komplex, akadálymentesítése, komfortosítása, és az infrastruktúra szakmai felszereltségének javítása.

2012. júliusban az utolsó aktív osztály, a 20 ágyas Belgyógyászati Osztály is megszüntetésre került. Ekkor alakult a korábbi Belgyógyászati Rehabilitációs Osztály Mozgásszervi Rehabilitációs 

Osztállyá, mely azóta 65 ággyal működik kórházunkban a Krónikus Belgyógyászati Osztály mellett.   

2013 és 2015 között egy újabb pályázat (TIOP-2.2.6/12/1/B) keretein belül további felújításokra került sor. A menedzsment a funkcióváltás jegyében a járó- és fekvőbeteg ellátás területén is fejlesztéseket hajtott végre. 2015. márciustól az egynapos sebészet keretein belül helyet kapott az egynapos urológiai ellátás is.   

2023. január 1. dátummal az Kórház az Országos Kórházi Főigazgatóság szakmai irányítása alá került.

Október 1-től a Siklósi Kórház a Pécsi Tudományegyetem Klinikai Központ kórházi betegellátó egységeként működik tovább.